掌跖膿皰病的病因目前尚不清楚。有人認為與病灶感染有關，因為部分患者使用抗生素治療可以使皮損減輕或治愈，并在合并細菌感染時皮損惡化；也有人認為本病是對汞、銅、錫等金屬元素過敏。 認為鑲牙是導致掌跖膿皰病的原因之一，除掉金屬牙料，這種病就會好轉。這些元素主要通過食入含金屬的食品或使用金屬牙料而吸收進入血液循環，然后再經汗液排泄至角質層較厚的掌跖致敏而發生掌跖膿皰病。甚至有的人戴金屬鏡架及金屬表帶，其金屬元素直接被皮膚吸收而致敏發生掌跖膿皰病。但這種說法尚待進一步證實。國外還有人對216例掌跖膿皰病與626例其他各種皮膚病做為對照組進行研究，結果顯示，80％的掌跖膿皰病患者在疾病發作時是吸煙者，而對照組中只有36％的人是吸煙者。研究結果還表明，與非吸煙者相比，吸煙者患掌跖膿皰病的危險度要高7.2倍。